原標(biāo)題：蚊子憑啥只咬你？他們用5年造出一批“腦子發(fā)光”的蚊子，終于搞懂背后機(jī)制
為了發(fā)篇Nature，他們一天用自己喂了3000只蚊子？！
聽(tīng)起來(lái)有些不可思議，但卻是普林斯頓大學(xué)一群研究人員在做的事情——
他們?cè)噲D找出這些蚊子專(zhuān)門(mén)吸人血的原因。
我們都知道，有不少蚊子會(huì)吸血。但在這些蚊子中，有一批極其“嘴刁”的專(zhuān)門(mén)吸人類(lèi)的血液，對(duì)動(dòng)物血液愛(ài)答不理。
最典型的就是埃及伊蚊，也就是我們常提到的“花蚊子”。
哪怕連人影都看不見(jiàn)，只要聞到右邊罐子底下有人的氣息，它們就會(huì)前赴后繼，一波波涌上來(lái)想要吸血：
圖源@SciTech Daily，左為豚鼠氣味；右為人類(lèi)氣味
這類(lèi)“咬人蚊”引起了研究人員的興趣：為什么它們偏偏喜歡人類(lèi)？
是人類(lèi)身上帶有什么特殊物質(zhì)？還是蚊子有什么針對(duì)人類(lèi)的特殊構(gòu)造？這些問(wèn)題都還困擾著科學(xué)家們。
于是，研究人員試著對(duì)這批蚊子進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)，來(lái)搞懂它們的“腦子”究竟是如何區(qū)分人與動(dòng)物的。
期間為了讓這批只喝人血的蚊子“吃上飯”，研究人員一天被吸幾千次血也是常有的事。
耗時(shí)5年培養(yǎng)出腦子會(huì)“發(fā)光”的蚊子后，研究人員揭開(kāi)了它們的神秘面紗，目前研究已經(jīng)被發(fā)表在Nature上。
為何蚊子只吸你的血？
通常來(lái)說(shuō)，蚊子會(huì)通過(guò)人和動(dòng)物身上的氣味來(lái)區(qū)分二者。
但研究發(fā)現(xiàn)，不僅人與人之間的氣味相差非常大，就連動(dòng)物和動(dòng)物之間的氣味也各不相同。
研究人員通過(guò)收集人類(lèi)和動(dòng)物身上的氣體證實(shí)了這一點(diǎn)：在不同個(gè)體之間，產(chǎn)生氣味的化學(xué)分子成分含量截然不同。
不同人/動(dòng)物散發(fā)的化學(xué)分子成分
受體質(zhì)差異、身上菌群分布等影響，每個(gè)人聞起來(lái)都是獨(dú)一無(wú)二的。
BUT，在這些五花八門(mén)的氣味中，蚊子卻總是能準(zhǔn)確區(qū)分出“人肉味”和動(dòng)物的氣息。
舉個(gè)例子，如果你去了一個(gè)滿(mǎn)地都是花蚊子的跑馬場(chǎng)，大概率那些馬沒(méi)什么事，而你會(huì)被咬出一身的包。
（這還真不只是因?yàn)樗忻珦踔?/p>
這是怎么回事？
首先，蚊子有著極其敏銳的嗅覺(jué)。
如果對(duì)蚊子有所觀察，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)除了吸血用的口器以外，蚊子還自帶兩根看起來(lái)毛絨絨的觸角：
這些觸角上有幾千個(gè)嗅覺(jué)感受器，讓蚊子能準(zhǔn)確區(qū)分出不同的氣味，從而用它們的大腦判斷“這東西到底能不能吃”。
其次，在蚊子的“腦子”中，存在一個(gè)專(zhuān)門(mén)處理氣味（嗅覺(jué)）信號(hào)的腦區(qū)。
這個(gè)腦區(qū)中有大約60個(gè)叫做“嗅小球”的東西，每個(gè)嗅小球處理的都是不同的化學(xué)分子信號(hào)。
雖然大自然中的氣味千千萬(wàn)萬(wàn)，但蚊子卻只對(duì)“獵物”人類(lèi)身上散發(fā)出來(lái)的幾類(lèi)物質(zhì)特別敏感。
當(dāng)感知到人體散發(fā)出的獨(dú)特氣味后，對(duì)應(yīng)的嗅小球就會(huì)變得極其活躍，敦促蚊子趕緊去吸食它們覺(jué)得更好喝的人血（手動(dòng)狗頭）。
所以，我們身上到底有哪些獨(dú)特成分，吸引了這些蚊子前來(lái)覓食？
用基因編輯找出答案
在此之前，雖然也有不少針對(duì)蚊子的研究，但由于蚊子大腦太小、且只有在活著的時(shí)候才能觀察腦區(qū)活躍度，因此科學(xué)家們一直沒(méi)搞明白，它們究竟是被什么氣味所吸引的。
直到科學(xué)家們絞盡腦汁想出了一種新方法——
為什么不培育一些轉(zhuǎn)基因蚊子，讓它們的腦子自己“發(fā)光”呢？
這里提到的讓腦子“發(fā)光”，其實(shí)就是熒光蛋白標(biāo)記。
利用CRISPR技術(shù)，研究人員可以對(duì)蚊子大腦中的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，讓它們?cè)诒淮碳r(shí)能夠發(fā)出熒光。
如下是對(duì)蚊子初級(jí)嗅覺(jué)腦區(qū)進(jìn)行標(biāo)記的結(jié)果。
這樣一來(lái)，研究人員就能在蚊子嗅到不同氣味氣體時(shí)，直觀看到大腦中嗅小球的刺激變化。
在用人類(lèi)氣味、老鼠氣味和羊氣味分別刺激蚊子后，他們發(fā)現(xiàn)，有一個(gè)特殊的嗅小球H只對(duì)人類(lèi)氣味敏感（下圖綠色箭頭所指）。
而還有一個(gè)嗅小球A，只對(duì)動(dòng)物氣味敏感，對(duì)人類(lèi)氣味沒(méi)有反應(yīng)（下圖橙色箭頭所指）。
并且在更多種氣味的測(cè)試中發(fā)現(xiàn)，蚊子在人類(lèi)氣味和狗氣味的刺激下，嗅小球激活情況最為相近。
研究人員解釋這可能是由于狗長(zhǎng)期和人類(lèi)相處，皮膚表面細(xì)菌比較相似，所以散發(fā)的氣味也會(huì)相似。
這里的人類(lèi)氣味，其實(shí)就是人體身上存在著兩種關(guān)鍵物質(zhì)：癸醛 （Decanal）和甲基庚烯酮 （Sulcatone）。
由于人類(lèi)在進(jìn)化時(shí)，相比動(dòng)物進(jìn)化出了裸露的皮膚，為了保護(hù)自己的皮膚，就必須分泌出一些動(dòng)物皮脂中沒(méi)有的物質(zhì)，包括一種叫做Sapienic acid的脂肪酸，以及角鯊烯（Squalene）等。
其中，Sapienic acid存在于我們的皮膚和黏膜中，對(duì)如血鏈球菌，微生物鏈球菌等呈現(xiàn)出抗菌活性，幫助我們抵抗不少細(xì)菌；
角鯊烯則存在于像耳垢這樣的地方（doge），能增強(qiáng)我們的免疫力，像給皮膚加上一層保護(hù)膜一樣。
而這兩類(lèi)物質(zhì)被身上的細(xì)菌分解后，就會(huì)出現(xiàn)癸醛和甲基庚烯酮這兩種物質(zhì)，蚊子便是對(duì)這兩種物質(zhì)極其敏感。
但其實(shí)，發(fā)現(xiàn)這兩種物質(zhì)和蚊子之間的關(guān)系，科學(xué)家們竟然用了5年。
研究人員：為實(shí)驗(yàn)貢獻(xiàn)肉身&體味
事實(shí)上，對(duì)蚊子進(jìn)行基因編輯非常難。
該論文一作趙志磊在《一席》的演講中提到，編輯成功的概率甚至低于0.1%。
因?yàn)榛蚓庉嬌婕吧窠?jīng)細(xì)胞，這很容易影響蚊子的神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致它們很難存活下來(lái)。
為此，研究人員需要培育大量蚊子以供實(shí)驗(yàn)篩選。
這次他們pick了埃及伊蚊作為研究對(duì)象。
趙志磊表示，選它主要有兩方面原因：
第一，因?yàn)樵谶^(guò)去實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，埃及伊蚊非常喜歡人類(lèi)的氣味。
第二，埃及伊蚊不同于大部分晝伏夜出的蚊子，它們是在白天吸血的，方便實(shí)驗(yàn)開(kāi)展。
畢竟……
誰(shuí)都不想熬夜做實(shí)驗(yàn)對(duì)吧？
確定好品種后，研究人員會(huì)從野外采集蚊子卵，拿回實(shí)驗(yàn)室來(lái)培養(yǎng)。
而眾所周知，蚊子是要吸血才能長(zhǎng)大的，怎么給它們喂血就是個(gè)問(wèn)題了。
一種方法是拿“動(dòng)物血+塑料膜”來(lái)模擬人類(lèi)皮膚，當(dāng)把血液加熱到體溫時(shí)，蚊子就可能來(lái)吸血了。
但問(wèn)題是埃及伊蚊本身不喜歡動(dòng)物血啊。
所以，就剩下一種更為簡(jiǎn)單粗暴的方法了——拿人來(lái)喂。
由此也就有了上面提到的那一幕，一個(gè)人、一天內(nèi)、喂飽3000只蚊子。
趙志磊介紹，他們通常會(huì)把手臂伸到飼養(yǎng)蚊子的籠子里，幾百只蚊子會(huì)立刻蜂擁而上。
十多分鐘之內(nèi)就可以吸飽血，非常高效。
唯一的弊端就是被幾百只蚊子咬完后，胳膊上會(huì)起很多包。
趙志磊印象深刻地記得，自己第一次喂蚊子后，手臂都腫了起來(lái)。后來(lái)是把手臂放在熱水下沖洗，加速皮膚血液循環(huán)才消了腫。
不過(guò)我們發(fā)現(xiàn)幾個(gè)月之后，再用手喂蚊子就不癢了，因?yàn)槲覀兊拿庖呦到y(tǒng)已經(jīng)適應(yīng)了。
解決了蚊子這邊的難題，還要搞定不同氣味的收集。
需要收集的幾個(gè)對(duì)象有人類(lèi)、狗、羊、老鼠、鳥(niǎo)、豚鼠。
之所以會(huì)選擇這些動(dòng)物，是因?yàn)樗鼈兘?jīng)常出現(xiàn)在人們的日常生活中。
這篇論文中，研究人員共使用了16個(gè)人、2只老鼠、2只松鼠、2只鳥(niǎo)、1只綿羊和4只狗的氣味。
先來(lái)看人類(lèi)氣味收集的部分。
他們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)可以流通空氣的塑料袋裝置，受試者需要提前幾天不洗澡，然后一絲不掛地躺在里面。
裝置一邊注入干凈空氣，另一邊抽出沾了人味的氣體，整個(gè)過(guò)程大概需要進(jìn)行2個(gè)小時(shí)。
為什么不能穿衣服呢？
因?yàn)槊蘧€(xiàn)、化纖都會(huì)散發(fā)氣味，對(duì)實(shí)驗(yàn)造成干擾。至于幾天不洗澡……大概是為了提高濃度吧。
這部分當(dāng)然還有實(shí)驗(yàn)小組成員親自“獻(xiàn)身”，趙志磊表示他的導(dǎo)師Lindy McBride就是貢獻(xiàn)人之一。
而動(dòng)物氣味，則可以通過(guò)活體樣本、毛發(fā)等途徑來(lái)收集。
這其中包括了農(nóng)場(chǎng)捐贈(zèng)的羊毛、寵物店剃下來(lái)的狗毛……還有一些不怕人的小動(dòng)物可以直接放在裝置里進(jìn)行氣味收集。
由此一來(lái)，研究人員就獲得了不同種類(lèi)動(dòng)物的高純度體味。
通過(guò)特制的系統(tǒng)中釋放不同氣體，他們就能看到上面所展示的埃及伊蚊大腦熒光成像變化了。
作者介紹
圖中男生（右）
本項(xiàng)研究的第一作者是趙志磊。
他本科畢業(yè)于北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，2015年赴普林斯頓大學(xué)讀博，師從Carolyn (Lindy) McBride。
目前，他在康奈爾大學(xué)做博士后工作。
他的博士導(dǎo)師Carolyn (Lindy) McBride，正是這項(xiàng)研究的共同通訊作者。
Lindy McBride為普林斯頓大學(xué)助理教授。
她組建的實(shí)驗(yàn)室研究方向?yàn)?，利用野生蚊子種群進(jìn)化了解其行為基因及神經(jīng)元基礎(chǔ)、以及行為進(jìn)化的分子機(jī)制。
One More Thing
其實(shí)拿自己喂蚊子來(lái)做實(shí)驗(yàn)，在科研圈還真不是第一次了。
2020年，澳大利亞科學(xué)家Perran Ross就展示過(guò)讓5000只蚊子來(lái)叮自己，以此完成研究。
（高能預(yù)警！?。。?/p>
為研究做出億點(diǎn)犧牲
通過(guò)喂給蚊子一種可以阻止登革熱病毒的細(xì)菌，Ross試圖通過(guò)這種辦法讓蚊子不再傳染登革熱。
實(shí)際上，科學(xué)家們?nèi)绱舜罅ρ芯咳绾巫屓祟?lèi)避免被蚊子叮咬，主要還是因?yàn)槲米涌梢詳y帶寨卡、登革熱、黃熱病等病毒在人群之間傳播。
而上萬(wàn)年來(lái)，如埃及伊蚊等蚊子，已經(jīng)進(jìn)化到幾乎只叮咬人類(lèi)了。
所以當(dāng)下如何抑制蚊子傳播病毒，迫在眉睫。
據(jù)趙志磊介紹，此次他們的研究對(duì)于研發(fā)驅(qū)蚊劑也有一定幫助，他的同事就正在進(jìn)行這方面研究。
目前的驅(qū)蚊劑很多是通過(guò)大量化學(xué)篩選得到的，具體的作用機(jī)制人們其實(shí)并不清楚。如果根據(jù)蚊子的大腦活動(dòng)，能夠特異性地尋找到一種驅(qū)蚊劑，效果也許會(huì)好很多。
